胰岛素抵抗该如何规范评估？

导读

日前，中华医学会糖尿病学分会胰岛素抵抗学组针对胰岛素抵抗评估方法和应用发布了专家指导意见，现对核心建议进行了整理，以便读者查阅！

胰岛素抵抗的概念：胰岛素对血糖的调控主要包括两个方面：（1）促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖；（2）抑制肝脏的糖原分解及糖异生。当以上作用减弱，即胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出，则称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。

直接检测胰岛素敏感性的方法

1.高胰岛素正葡萄糖钳夹（HEC）技术

适用人群：本试验被国际上认为是评价胰岛素抵抗的金标准，可适用于各研究人群。

基本操作方法：隔夜空腹12 h，测量身高、体重，排空小便后清醒静卧于检查床30 min后开始试验。分别于受试者双侧前臂或正中静脉穿刺并留置导管建立输液通道，一侧用于输入胰岛素和葡萄糖溶液，另一侧用于试验中采血（将此侧前臂置于50 ℃恒温箱仪中，以保证静脉血动脉化），以生理盐水维持通道。测定受试者基础血糖值，设为钳夹目标（4.4~5.0 mmol/L），钳夹试验开始前10 min内给予受试者1个胰岛素负荷剂量（45 mU/m²），快速升高血浆胰岛素水平以抑制体内肝脏葡萄糖输出和内源性胰岛素的分泌（一般是100 mU/L），随后以40 mU·（m²）^-1·min^-1速率持续输注，获得稳定的高浓度血浆胰岛素水平。在此期间，每隔5分钟测定1次血糖值，根据血糖水平输注并调节20%葡萄糖的输注率，维持血糖于目标水平，血糖趋于稳定状态时即钳夹形成；每10~30分钟取血测血浆葡萄糖、胰岛素、C肽、皮质醇、生长激素、胰高血糖素和游离脂肪酸等，所有血样均经离心分离血浆或血清，－70 ℃保存至测定。整个试验过程持续2.0~2.5 h。

结果判读：研究发现在正常糖代谢人群中，当血浆胰岛素浓度达到50 mU/L以上时，机体的肝脏葡萄糖输出几乎被全部抑制。陈蕾等于2001年在国内首次建立了扩展HEC，通过对22例上海市正常体重-正常糖耐量个体进行试验，认为葡萄糖利用率低于4.93 mg·kg^-1·min^-1即可判断为胰岛素抵抗。

2.胰岛素抑制试验（IST）

适用人群：本试验可适用于各研究人群。

基本操作方法：隔夜空腹12 h，晨间休息30 min后开始试验：两侧肘静脉分别建立静脉通道，一侧连接微量输液泵，首先快速静脉注射5 mg普萘洛尔，5 min后开始输注由葡萄糖（6 mg·kg^-1·min^-1）、肾上腺素（6μg/min）、普萘洛尔（0.08 mg/min）和胰岛素（50 mU/min）组成的混合液，一般90 min后达到稳态，此后继续维持60 min，总共持续约150 min；另一侧于稳态情况下每10 分钟抽血测定血糖、胰岛素、C肽及生长激素等指标，整个试验过程使受试者保持平静状态，并注意密切监测其脉搏、血压、心电图等生命指标。也可用生长抑素或生长激素释放抑制因子（250 μg/h）代替肾上腺素和普萘洛尔，可以减轻心血管的副作用。

结果判读：在无胰岛素抵抗的正常人SSPG 在100mg/dl左右时，SSPI浓度约为100 μU/ml；当SSPG明显升高，>100 mg/dl时，则说明机体存在胰岛素抵抗。

3.示踪剂检测

适用人群：可以应用在基础状态和钳夹技术中，稳定同位素示踪适合各类研究人群。

基本操作方法：受试者隔夜空腹12 h后，示踪剂既可以经静脉输注，也可以口服，只要达到稳态后即可采血。常用静脉输注法，先用微量泵快速静脉推注一定量稳定同位素标记的示踪剂，然后改为持续稳定的静脉输注60 min以上以达到稳态。达到稳态后，如检测葡萄糖的富集，静脉抽血经适当处理后生成具有挥发性的衍生物后，用GC/MS方法测定同位素标记葡萄糖的富集。

结果判读：正常人体HGP的生成速率约为2 mg·kg^-1·min^-1。

空腹状态下间接检测胰岛素敏感性的方法

空腹状态指数主要包括稳态模型（HOMA）评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和β细胞功能指数（HOMA-β）、定量胰岛素敏感性检测指数（QUICKI）、李光伟指数和Bennett胰岛素敏感性指数（ISI），只需过夜空腹后测定FINS和空腹血糖（FPG）水平，根据相关公式计算出相应指数。

1.胰岛素抵抗指数

（1）HOMA

计算方法：HOMA-IR=FPG × FINS / 22.5；HOMA-β=20×FINS（/ FPG－3.5）。其中FPG单位为mmol/L，FINS为μU/ml，系数22.5为校正因子，是指在正常/理想个体中5 μU/ml血浆胰岛素对应4.5 mmol/L的血糖水平。

结果判读：根据WHO建议，胰岛素抵抗可定义为低于非糖尿病受试者胰岛素钳夹评估的葡萄糖利用率的最低四分位数，或高于非糖尿病受试者HOMA-IR指数的最高四分位数（75th）。测定结果的判读需要根据研究对象、胰岛素的测定方法等综合判断，准确测定胰岛素水平是前提条件，各实验室应建立自己的正常范围。

适用人群：（1）大规模流行病学调查研究，大样本前瞻性临床研究，临床基础研究；（2）纵向观察个体或者某个群体胰岛素抵抗的变化情况，以了解糖尿病的自然病程以及药物对胰岛素抵抗的作用和影响；（3）不同种族和不同糖耐量减低（IGT）、轻至中度糖尿病、其他情况引起的胰岛素抵抗以及不同体质指数（BMI）人群间胰岛素抵抗的比较；（4）亦可在糖尿病治疗的有效性研究中使用这一方法评价胰岛素抵抗。

2.ISI

（1）QUICKI

计算方法 ：QUICKI=1（/ Log FPG + LogFINS）。FPG单位：mg/dl，FINS单位：μU/ml。

结果判读：由于种族、性别、研究对象等不同，且胰岛素测定尚未标准化，不同实验室的QUICKI切点变化是不可避免的，各实验室应建立自己的正常范围。一项来自中国406例NGT的超重及肥胖者（年龄20~67 岁）的研究提示，当QUICKI≤0.339被认为是胰岛素抵抗。

适用人群：同HOMA-IR。

（2）李光伟指数

计算方法：李光伟指数=1（/ FPG×FINS）。FPG单位：mmol/L，FINS单位：μU/ml。

结果判读：因我国各地实验室胰岛素测定未标准化，目前尚无公认的切点值。一项大庆市508例患者（其中NGT 201例，IGT 307例，年龄范围25~74岁）的研究发现，NGT者李光伟指数范围在0.0052~0.0271 之间，IGT者李光伟指数范围在0.004 1~0.0156之间。

适用人群：同HOMA-IR和QUICKI。

（3）Bennett ISI

计算公式：Bennett ISI＝1（/ Log FPG×LogFINS）。FPG单位：mmol/L，FINS单位：μU/ml。

结果判读：目前尚无针对中国人群的有关Bennett IS“I 切点”的研究数据。一项基于中年不伴糖尿病的罗马尼亚人研究数据显示，Bennett ISI低于1.34表示存在胰岛素抵抗。

适用人群：和HOMA-IR、QUICKI及李光伟指数等相同。

动态试验间接检测胰岛素敏感性的方法

1.MMT

基本操作方法：受试者在试验前一晚20时起禁食，次晨7~8时于双侧肘前静脉留置静脉套管针（一侧采样，另一侧推注葡萄糖与胰岛素）。埋管后，静卧15~30 min 以上，于0、2、4、8、19、22、30、40、50、70、90、180 min各时相抽血2 ml，分别置于测葡萄糖用的抗凝管（氟化钠∶草酸钾=3∶1）及测胰岛素用的普通试管，并于0时相采血后在2 min内快速推注50%葡萄糖液（300 mg/kg）；第20分钟于1 min 内缓慢推注人胰岛素0.03 U/kg，推注后用3 ml生理盐水冲洗。所有标本于FSIGT结束后统一迅速离心，血清－20 ℃保存，血糖于离心后立即测定，胰岛素则于1周内测定。将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。

计算公式：dG（t）/dt=－[P₁+X（t）]G（t）+P₁Gb；dX（t）/dt=－P₂X（t）+P₃[I（t）－Ib]。G（t）、I（t）分别代表各个t时相葡萄糖、胰岛素的浓度；X（t）为组织间液胰岛素浓度；Gb、Ib分别为注射葡萄糖前，即基础状态下葡萄糖、胰岛素浓度。P₁ （/min）表示在基础胰岛素水平下，葡萄糖自身代谢调节血糖和抑制基础肝糖输出的效能，即SG；P₂ （/min）为胰岛素自身降解系数；P₃（min^-2·mU-1·L^-1）表示组织中胰岛素代谢调控作用的系数；P₃/P₂即为SI。

适用人群：主要用于非糖尿病人群。常规用于糖尿病人群前需进一步研究。

2.口服葡萄糖胰岛素敏感指数（OGSI）

基本操作方法：OGTT是完成OGSI的基础。从试验前3d起，受试者应保持非应激状态，不应绝对卧床，也不宜剧烈运动，每日饮食中碳水化合物摄入量不低于150 g。试验前隔夜空腹8~12 h，试验当日需在上午进行。受试者排尿后空腹取血，随后在5 min内摄入溶有75 g无水葡萄糖（一水葡萄糖为82.5 g）的300 ml温水，分别于糖负荷后30、60、120、180 min取静脉血浆，测定血糖、胰岛素及C肽水平。

（1）胰岛素释放试验

结果判读：正常人葡萄糖刺激后胰岛素分泌增多，其高峰与血糖高峰一致，一般在服糖后30~60 min，为基础值的5~10倍，180 min后恢复到基础水平。超重、肥胖与2型糖尿病患者依据β细胞代偿程度不同而呈现不同反应。超重、肥胖者β细胞已经处于过度分泌胰岛素的代偿期，胰岛素释放试验可见胰岛素水平在空腹与服糖后均偏高，说明存在胰岛素抵抗，但血糖尚可维持正常。2型糖尿病患者早期可呈胰岛素分泌高峰延迟，胰岛素分泌高峰与血糖高峰不平行，其高峰时间可延至120~180 min。1型糖尿病则表现为空腹及服糖后曲线低平，说明β细胞功能衰竭，体内胰岛素绝对缺乏。

（2）OGTT曲线下葡萄糖和胰岛素面积比值   

 OGTT曲线下葡萄糖和胰岛素面积比值也曾被认为是比较可靠的胰岛素敏感性指标。但李光伟等指出这一指数存在缺陷：（1）放大了胰岛素分泌缺陷患者对胰岛素的敏感性；（2）对于非糖尿病人群，血糖升高会导致胰岛素相应升高。这种血糖和胰岛素的同时增加可能会高估血糖和胰岛素水平较高组的胰岛素敏感性。

（3）根据OGTT衍生出的计算公式包括Matsuda 指数、tumvoll 指数、Gutt指数等。

整理自：胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见.中华糖尿病杂志.2018, 10(6):377-385.

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